盐酸贝那普利片

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产品详情

【药品名称】

盐酸贝那普利片

商品名

洛汀新

英文名称

Benazepril Hydrochloride Tablets

汉语拼音

Yansuan Beinapuli pian

生产厂家

北京诺华制药有限公司

【执行标准】

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-347)-2003Z

【性状】

本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。

【药理毒理】

本品是一种前体药，水解后成活性物质贝那普利拉，可抑制血管紧张素转换酶(ACE)，阻断血管紧张素Ⅰ转化成血管紧张素Ⅱ。这样就可以减少由于血管紧张素Ⅱ而引发的一系列症状，即血管收缩和生成醛固酮(后者将导致肾小管对钠和水的重吸收以及提高心输出血量)。洛汀新®减少血管舒张导致的反射性交感兴奋性的心率加快。高血压和其它的ACE抑制剂一样，洛汀新®也可以通过抑制激肽酶减少血管扩张物质缓激肽的降解，此抑制作用有助于提升其抗高血压的疗效。洛汀新®可以普遍降低各期高血压病人的坐位、卧位和立位血压。在大部分病人中，按照口服单次剂量后1个小时就开始发挥降压疗效，在2到4小时达到最大的抗高血压效果。抗高血压疗效的持续时间为服用以后至少24小时。在重复给药时，每剂服用的最大降压效果在1周之后达到，并且在长期治疗过程中得到保持。抗高血压效果的11保持和病人的人种、年龄、以及基线的血浆肾素活性无关。高血压患者洛汀新每日最大推荐剂量为40mg，可以单次给药或者分两次给药。给药剂量为80mg时，疗效将会增强，但有关这一剂量的用药经验很有限。洛汀新®的抗高血压疗效和病人饮食中的含钠量没有明显的关系。突然中断使用洛汀新®后不会发生血压的突升。在一项健康人群的研究中，单独剂量的洛汀新®可以导致肾血流量的增加，但是对肾小球过滤率没有影响。洛汀新®和噻嗪类利尿剂的抗高血压作用是可以协同的。联合使用洛汀新®及其它降压药物，包括β-受体阻滞剂和钙拮抗剂通常可以得到更强的降压效果。充血性心力衰竭(CHF)对于先前使用洋地黄和利尿剂进行治疗的CHF病人而言，洛汀新®可以导致心输出量和运动耐量增加，以及降低肺动脉楔压、全身血管阻力和血压。心律会轻度降低。在CHF病人中使用洛汀新®还可以有助于减少疲劳、水肿等不良反应和改善NYHA等级。临床试验已经显示每天一次的用药量即可以持续24小时地改善血流动力学方面的表现。进行性慢性肾功能不全在一项为期3年的多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验中，583名病因不同且血清肌酐在1.4到4mg/dl(肌酐清除率在30到60ml/min)的肾病患者(患有或不患有高血压)被随机分组，每天一次服用10mg的安慰剂或者洛汀新®。为了能够对血压进行控制，对两个研究组中病人必要时使用其它口服的抗高血压药物。与安慰剂组相比，洛汀新®组发生血清肌酐值翻倍或需要进行血液透析的危险降低了53%。与此同时，洛汀新®还可以降低血压和显著降低蛋白尿。对于患有多囊肾的病人，在服用洛汀新®同时没有发现肾功能减退速度的延缓。但是洛汀新®仍旧可以在这些病人中使用来控制高血压。临床前安全数据生殖毒性研究在每天服用500mg/kg盐酸贝那普利的雄性和雌性大鼠中没有发现本品对于生殖功能有任何不良影响。在每天服用150mg/kg盐酸贝那普利的小鼠中、在每天服用500mg/kg盐酸贝那普利的大鼠中、以及在每天服用5mg/kg盐酸贝那普利的兔子中，都没有发现本品有直接的胚胎毒性、胎儿毒性或致畸性。诱变性在一系列的体内和体外试验中，没有发现本品有任何的诱变性。致癌性在每天服用150mg/kg盐酸贝那普利(相当于人类建议的最大剂量的250倍)的大鼠中，没有发现本品有任何致瘤的不良效果。使用相同剂量对于小鼠进行长达104周的试验也没有发现本品有任何致癌性。

【药代动力学】

1、吸收：至少37%的口服盐酸贝那普利被吸收。该前体药会快速地转换成为具备药理活性的代谢产物贝那普利拉。在空腹服用盐酸贝那普利以后的30分钟和60、90分钟，贝那普利和贝那普利拉的血浆浓度分别达到其峰值。在口服盐酸贝那普利后的贝那普利拉的绝对生物利用度为静脉注射代谢物后利用度的28%。进食后服药，延迟贝那普利的吸收，但不影响吸收量和转变为贝那普利拉。故本品可在餐中或两餐间服用。在5～20mg剂量范围内，贝那普利及贝那普利拉的AUC和血浆浓度值与剂量的大小约成正比。但在2～80mg较广剂量范围的研究中，却观察到与剂量不太成正比例，可能因贝那普利拉与ACE结合达到饱和所致。多次给药(5～20mg一日一次)后本品药代动力学无变化。贝那普利无积蓄。贝那普利拉少量积蓄。其稳态AUC比第一次给药间隔的AUC高20%。贝那普利拉有效累积半衰期为10～11小时，2～3天后达稳态。2、分布：贝那普利和贝那普利拉与血清蛋白(主要是白蛋白)的结合率约95%。结合率不会受到年龄的影响。贝那普利的稳态分布量为9升。3、代谢：前体药贝那普利快速完全转换成有药理活性的代谢物贝那普利拉，给药90分钟后血浆浓度达峰值，主要是肝脏中的水解酶参与了这种转换。另外两种代谢物为贝那普利和贝那普利拉的乙酰-葡萄苷酸的结合物。4、消除：贝那普利的药代动力学特点是从血浆中迅速消除(4小时内完全消除)，贝那普利拉分两个阶段消除。初始半衰期为3小时，终末半衰期约为22小时。终末消除期(从第24小时起)提示贝那普利拉和ACE的牢固结合。贝那普利主要经过代谢消除，贝那普利拉主要经肾和胆汁消除。肾功能正常的病人主要经肾脏消除。贝那普利拉的代谢消除是次要途径。口服盐酸贝那普利后，尿中仅发现不到1%的原形贝那普利，20%以贝那普利拉形式从尿中排出。5、特殊临床情况的药代动力学：高血压病人贝那普利的稳态血浆谷浓度和每天的用药剂量相关。充血性心力衰竭病人对贝那普利的吸收以及贝那普利向贝那普利拉的转换都不会受到影响。因为消除的速度有所减缓，贝那普利拉的稳态血浆谷浓度相比健康人群或是高血压的病人要高。年龄、轻度到中度肾功能不全、肾病综合症和肝损伤贝那普利和贝那普利拉的药代动力学很少受年龄和轻、中度肾损伤(肌酐清除率30ml/min～80ml/min)及肾病综合症的影响。对于肝硬化所致肝功能异常者，贝那普利拉的药代动力学和生物利用度均不受影响，以上这些病人均不必调整剂量。重度肾损伤和晚期肾病贝那普利拉的药代动力学受重度肾功能不全(肌酐清除率小于30ml/min的影响，由于消除缓慢，蓄积较多，需要减量。即使是晚期的肾脏病，贝那普利和贝那普利拉仍可从血浆中消除，此时药代动力学性质与重度肾功能衰竭相似。非肾(代谢或胆汁)清除可代偿肾清除的不足。血液透析服用盐酸贝那普利2小时以后，常规的血液透析对血浆贝那普利和贝那普利拉浓度无影响，所以透析后无需补充药物。只有小部分贝那普利拉通过透析排出体外。盐酸贝那普利的药代动力学不会受到下列药物的影响：双氢克尿塞、呋塞米、氯噻酮、地高辛、普萘洛尔、阿替洛尔、硝苯地平、氨氯地平、甲氧萘丙酸、阿司匹林或者西咪替丁。同样盐酸贝那普利给药也不会对这些药物的药代动力学造成显著影响(对西咪替丁动力学没有进行研究)。

【适应症】

用于治疗高血压。充血性心力衰竭。作为对洋地黄和/或利尿剂反应不佳的充血性心力衰竭病人(NYHA分级Ⅱ-Ⅳ)的辅助治疗。

【用法用量】

高血压：未用利尿剂者开始治疗时每日推荐剂量为10mg，每天一次，若疗效不佳，可加至每日20mg。必须根据血压的反应来对使用剂量进行调整，通常应该每隔1至2周调整一次。对某些患者，在给药间隔末期，降压作用可能减弱，此类病人，每日总的剂量应均分成两次服用，或加用利尿剂。本品治疗高血压的每日最大推荐剂量为40mg，一次或均分为两次服用。若单独服用本品血压下降幅度不满意，可加用另一种降压药，如：噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂或β-阻滞剂(先从小剂量开始)。对正先前一直在使用利尿剂治疗的患者，特别是钠丢失和/或体液丢失过多的患者，开始使用本品时，应慎重考虑给药时间安排或将药物减量。包括在洛汀新®治疗开始之前减量或暂停利尿剂一段时间(如2～3天)，或者将洛汀新的起始剂量降至5mg，以避免血压过低(见【注意事项】)。开始使用本品治疗前，应对体液和/或钠盐丢失的状况进行纠正。肌酐清除率大于等于30ml/min患者服常用剂量即可。而小于30ml/min患者，最初每日剂量为5mg，必要时，剂量可加至10mg/日。若仍需进一步降低血压，可加用利尿剂或另一种降压药。充血性心力衰竭：本品适用于充血性心力衰竭病人的辅助治疗。推荐的初始剂量为2.5毫克(5mg，半片)，一天一次。由于会出现首剂后血压急剧下降的危险，当病人第一次服用本品时需严密监视(见【注意事项】)。只要病人未出现症状性的低血压及其它不可接受的副反应，如果心衰的症状未能有效缓解可在2-4周后将剂量调整为5mg一天一次。根据病人的临床反应，可以在适当的时间间隔内将剂量调整为10mg一天一次甚至20mg一天一次。本品一天一次即有效。对有些病人但若将一天的剂量分为二次服用，反应可能更好。对照临床研究表明严重心衰病人(NYHA分级IV)较轻、中度心衰病人(NYHA分级II-III)需更小的剂量。对于前期正在使用利尿剂治疗的患者，特别是钠丢失和/或体液丢失过多的患者，在加用本品时，建议给药时应特别谨慎，并应进行专门监测。根据临床情况，在本品初始治疗之前，可能需要考虑利尿治疗药物减量或暂时停用。开始本品治疗之前，先对血容量和/或钠盐丢失进行纠正。当心衰病人肌酐清除率小于30ml/min时，日剂量最高可增加至10mg，但较低的初始剂量[如2.5mg(5mg，半片)]可能更理想。进行性慢性肾功能不全(CRI)对于同时患有/不患有高血压的进行性慢性肾功能不全病人，建议的长期使用剂量为每天一次10mg。如果还需要其它的治疗来进一步降低血压，可以和其它的抗高血压药物合并使用。

【不良反应】

本品的耐受性良好。以下列出的是与贝那普利以及其它ACE抑制剂相关的不良反应：儿童用药的不良反应与成年人相似。没有关于儿童长期给药和其对生长、青春期发育和一般发育的影响的资料。多种来源报告的不良反应(表1)按照发生频率排列，先是最常发生的，使用以下规定：极常见(≥1/10)；常见(≥1/100，1/10)；少见(≥1/1,000，1/100)；罕见(≥1/10,000，1/1,000)和极罕见(1/10,000)，包括个例报告。在每个频率组内，不良反应按降序排列。表1血液和淋巴系统疾病非常罕见：溶血性贫血，血小板减少症(见【注意事项】)免疫系统疾病罕见：血管性水肿、唇及面部水肿(见【注意事项】)精神病学疾病罕见：失眠、紧张和感染异常神经系统疾病常见：头痛、晕眩罕见：嗜睡非常罕见：味觉障碍耳和迷庭疾病非常罕见：耳鸣心脏疾病常见：心悸、直立不耐受症状罕见：症状性低血压、胸痛、心绞痛、心律失常非常罕见：心肌梗死血管疾病常见：潮红呼吸、胸和纵隔疾病常见：咳嗽、上呼吸道感染症状胃肠道疾病常见：胃肠功能紊乱罕见：腹泻、便秘、恶心、呕吐、腹痛非常罕见：胰腺炎肝胆免疫疾病罕见：肝炎(主要是胆汁淤积性肝炎)、胆汁淤滞性黄疸(见【注意事项】)皮肤和皮下组织疾病常见：皮疹、瘙痒、光敏反应罕见：天疱疮非常罕见：皮肤粘膜综合症(Stevens-Johnson综合症)肌肉骨骼和结缔组织疾病罕见：关节痛、关节炎、肌痛肾脏和泌尿系统疾病常见：尿频罕见：血液尿素氮水平的上升、血清肌酐水平的上升非常罕见：肾功能受损(见【注意事项】)全身不适和给药位点反应常见：疲劳贝那普利上市后报告的药物不良反应根据上市后经验，已经发现了以下药物不良反应(表2)。因为这些反应是由样本量不确定的群体自愿报告，因此并不总是能可靠估计其频率。表2血液和淋巴系统疾病粒细胞缺乏症、中性粒细胞减少症免疫系统疾病小肠血管性水肿、类过敏反应代谢和营养障碍高钾血症眼部疾病视觉损伤实验室检查：与其它ACE抑制剂类似，单用本品治疗，某些原发性高血压患者(小于0.1%)血中尿素氮和血清肌酐会轻度升高，停药后可恢复。与利尿剂合用时或在肾动脉狭窄的患者中，上述指标升高的可能性增加(见【注意事项】)。

【禁忌症】

·已知对贝那普利、相关化合物或本品的任何辅料过敏者。·有血管紧张素转换酶抑制剂引起或非血管紧张素转换酶抑制剂引起的血管性水肿病史者。·孕妇(见【孕妇与哺乳期妇女用药】)。·在Ⅱ型糖尿病患者，ACE抑制剂(包括本品)或血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)与阿利吉仑合并使用(参见【药物相互作用】)。

【儿童用药】

尚无本品在儿童中的安全性和有效性研究资料。

【老年患者用药】

65岁或以上老年患者的推荐药物剂量和注意事项与较年轻成年人相同(见【药代动力学】)。

【药物相互作用】

使用ACE抑制剂，ARBs或阿利吉仑双重阻断RAS系统：与单药治疗相比，联合使用ACE抑制剂(包括本品)与其它阻断RAS的药物，会使低血压、高钾血症、肾功能变化的发生率升高。对于联合使用本品与其它影响RAS药物的患者，应当密切监测血压、肾功能和电解质(参见注意事项)。重度肾损伤患者(GFR小于30ml/min)应避免ACE抑制剂(包括贝那普利)或ARBs与阿利吉仑联合使用(参见注意事项)。Ⅱ型糖尿病患者，严禁ACE抑制剂(包括本品)或ARBs与阿利吉仑联合使用。利尿剂：使用利尿剂或体液不足的患者，用ACE抑制剂治疗初期，可能偶有血压过低。提前停用利尿剂2-3日，再开始本品治疗，可以将这类患者发生血压过低的可能性降至最低。(见【用法用量】和【注意事项】)。药物引起的高钾血症：保钾利尿剂(例如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利)、钾补充剂或含钾的盐替代品和其他药物(如环孢素、肝素等)可能会导致血清钾显著升高，因此，当患者接受ACE抑制剂(包括贝那普利)治疗时，不推荐与上述这些药物联合应用。然而，若认为必须合用，则应密切监测血钾水平。非甾体类抗炎药物(NSAIDs)：已经发现在和吲哚美辛及其他非甾体抗炎药联合使用时，ACE抑制剂的抗高血压疗效会被降低。但是在一项临床对照试验中，吲哚美辛并没有影响到洛汀新®的抗高血压疗效，同时在健康志愿者中，没有发现阿司匹林和贝那普利之间存在药代动力学相互作用。非甾体类抗炎药和ACE抑制剂联合用药(包括贝那普利)，可能增加肾脏损害和高钾血症的风险。因此，建议对肾功能和钾浓度进行监测。锂：服用ACE抑制剂且同时接受锂治疗的病人中有报告称血清锂浓度上升和发现锂中毒的症状。因此对于上述合并治疗需谨慎对待，建议经常性地检测血清中的锂浓度。如果同时使用了利尿剂，发生锂中毒的风险可能会有所上升。药物引起的血管水肿：患者联合应用ACE抑制剂和二肽基肽酶-IV抑制剂类药物(例如维格列汀)或mTOR抑制剂(例如替西罗莫司、西罗莫司、依维莫司)时，可能增加血管性水肿的风险(参见【注意事项】)。具有降压作用的其他药物：本品可能会增强其他降压药物的降压作用。必须对药物剂量进行相应调整。降糖药：糖尿病病人接受胰岛素或口服降糖药治疗同时服用ACE抑制剂(包括贝那普利)时，有罕见的发生低血糖的病例。因此需要警告这类病人可能发生的低血糖反应，并进行相应监控。促红细胞生成素：当与ACE抑制剂(包括贝那普利)联合应用时，患者对促红细胞生成素的反应可能降低。金剂：接受注射用金制剂(金硫丁二钠)治疗同时接受ACE抑制剂治疗的患者，有罕见的亚硝酸盐样反应(包括面红、恶心、呕吐及血压过低)。丙磺舒：前期丙磺舒治疗可能增加ACE抑制剂的药效学效应，可能需要进行剂量调整。其他：贝那普利的药代动力学不会受到下列药物的影响：双氢克尿噻、呋塞米、氯噻酮、地高辛、普萘洛尔、阿替洛尔、硝苯地平、氨氯地平、甲氧萘丙酸、阿司匹林或者西米替丁。同样盐酸贝那普利给药也不会对这些药物的药代动力学造成显著影响(对西米替丁动力学没有进行研究)。

【药物过量】

症状和体征：虽然本品过量的情况非常有限，但预期主要的症状是明显的低血压，可能会伴随电解质紊乱和肾功能衰竭。处理：如果药物摄入的时间不长，可以考虑使用活性碳。在个别病例中，可以考虑在服用药物后早期采取胃净化措施(如催吐、洗胃等)。应该对患者的血压和临床症状进行密切监测。应该使用支持性疗法，确保能进行足够的水合作用，并维持全身的血压。如果出现明显低血压，应该静脉注射生理盐水；根据临床情况，可以考虑使用血管升压类药物(如儿茶酚胺类静脉注射)。尽管活性代谢物贝那普利拉只能少量透析，对于药物过量并患有严重肾功能损害的病人，透析仍可作为正常消除的辅助方法。

【贮藏】

密封，在30℃以下贮存